Niemann-Pickova bolest tip C (NPC) je rijetka dječja progresivna neurodegenerativna bolest koju karakterizira nakupljanje kolesterola, gubitak Purkinjeovih neurona u cerebelumu, hiperfosforilacija proteina tau i značajna neuroinflamacija. Intrigantno je da ova rijetka nasljedna bolest (uzrokovana mutacijama u genu NPC1 ili NPC2) pokazuje niz značajki kompleksne Alzheimerove bolesti (AB). Međutim, ove neurodegenerativne bolesti pokazuju različitu „ranjivost“ regija mozga; hipokampus je primarno oštećen u AB, dok je pošteđen u bolesti NPC, a cerebelum je pošteđen u AB, dok je primarno zahvaćen u bolesti NPC. U ovom projektu ćemo primijeniti saznanja opsežnih istraživanja proteolitičke razgradnje proteina prekursora peptida amiloid-ß (APP) u najčešćoj neurodegenerativnoj bolesti AB s ciljem razumijevanja molekularnog mehanizam neurodegeneracije u rijetkoj bolesti NPC. Potaknuti našim nedavnim otkrićem da jedan od glavnih enzima AB ß-sekretaza (BACE1) povećano cijepa protein APP u bolesti NPC, ispitat ćemo ulogu proteolize enzimom BACE1 u patogenezi bolesti NPC i može li BACE1 predstavljati novu ciljnu molekulu za tretiranje/ublažavanje bolesti NPC. U hipokampusu i cerebelumu NPC1- i wt-miševa ispitat ćemo proteolizu i distribuciju APP kao i dva nedavno otkrivena isključiva supstrata za BACE1. Primarne kulture neurona hipokampusa i Purkinjeovih neurona cerebeluma ćemo upotrijebiti za otkrivanje mehanizma učinka BACE1 na patološke značajke NPC bolesti. Također, razvit ćemo ex vivo model bolesti NPC korištenjem organotipskih kultura moždanih rezova hipokampusa i cerebeluma te ćemo pratiti utjecaj inhibicije BACE1 na prevenciju/ublažavanje patoloških značajki bolesti NPC. Konačno, generirat ćemo mišji model NPC1 u kojem ćemo ukloniti gen BACE1 za potvrdu dobivenih rezultata in vivo. Ova istraživanja će ukazati na ulogu BACE1 u patogenezi NPC bolesti i na potencijalno ciljanje enzima BACE1 kao alternativnog pristupa liječenja ove još uvijek neizlječive bolesti.