Serotonin (5HT) je multifunkcionalna signalna molekula, najpoznatija kao neurotransmiter središnjeg živčanog sustava. Osim toga, 5HT igra važne extracerebralne uloge, kako u odrasloj dobi tako i tijekom razvoja organizma. Narušena homeostaza serotonina povezuju se s mnogim mentalnim zdravstvenim problemima, a pojavljuju se i kao važan čimbenik u pretilosti i srodnim metaboličkim poremećajma.

Međutim, uzroci poremećene aktivnosti serotonina još uvijek su slabo poznati. Sve više dokaza sugerira da metilacija DNA, dinamičan proces osjetljiv na okolinske čimbenike, igra ključne uloge u regulaciji serotoninske signalizacije modificiranjem transkripcijske aktivnosti gena koji kodiraju 5HT-regulatorne proteine (transportere, receptore i enzime).

Kako bismo istražili rane razvojne uzroke promijenjenog funkcioniranja serotonina kod ljudi, u ovom projektu namjeravamo uspostavit biobanku ljudskih perinatalnih uzoraka i ispitati mogući utjecaj promijenjenog majčinog metaboličkog stanja u trudnoći na 5HT sustav posteljice i novorođenčeta. Pretpostavljamo da majčine metaboličke, proupalne i/ili endokrine promjene povezane s pretilošću i gestacijskim dijabetesom melitusom (GDM) mogu utjecati na 5HT sustav posteljice i fetusa putem mehanizama posredovanih metilacijom DNA.

Stoga namjeravamo: 1) istražiti odnos majčine gestacijske glikemije i predgestacijskog indeksa tjelesne mase (pITM) s posteljičnom metilacijom i ekspresijom 5HT-regulatornih gena eksprimiranih u stanicama ljudske posteljice; 2) istražiti odnos majčine gestacijske glikemije i pITM-a s 5HT sustavom novorođenčeta, kvantifikacijom metilacije 5HT-regulatornih gena i mjerenjem serotoninskih biokemijskih parametara (razine 5HT, aktivnosti 5HT prijenosnika  i agregacije trombocita) u krvi pupkovine; 3) istražiti in vitro učinke glukoze i proupalnih citokina na metilaciju i ekspresiju 5HT-regulating gena, kao i na funkciju odgovarajućih genskih produkata, koristeći kulturu trofoblasta i endotelnih stanica ljudske posteljice.

Dobiveni rezultati povećati će naše znanje o molekularnim mehanizmima koji reguliraju 5HT sustav tijekom ranog razvoja organizma i mogli bi dovesti do boljeg razumijevanja poremećaja povezanih s narušenom homeostazom serotonina.

Suradnici

• Maja Perić, Institut Ruđer Bošković
• Marina Horvatiček, Institut Ruđer Bošković Ivona Bečeheli, Institut Ruđer Bošković
• Lipa Čičin-Šain, Institut Ruđer Bošković
• Maja Kesić, Institut Ruđer Bošković
• Marina Ivanišević, Klinički bolnički centar Zagreb
• Mirta Starčević, Klinički bolnički centar Zagreb
• Saša Kralik, Klinički bolnički centar Zagreb
• Sandra Nakić Radoš, Hrvatsko katoličko sveučilište, Odjel za psihologiju
• Maja Žutić, Hrvatsko katoličko sveučilište, Odjel za psihologiju
• Maja Anđelinović, Hrvatsko katoličko sveučilište, Odjel za psihologiju
• Dubravka Hranilović, Sveučilište u Zagrebu, Prirodoslovno-matematički fakultet
• Barbara Nikolić Sveučilište u Zagrebu, Prirodoslovno-matematički fakultet
• Gernot Desoye, Medicinsko sveučilište u Grazu

Objavljeni radovi

1. Baković P, Kesić M, Perić M, Bečeheli I, Horvatiček M, George M, Čičin-Šain L, Desoye G, Wadsack C, Panzenboeck U, Štefulj J (2021) Differential serotonin uptake mechanisms at the human maternal–fetal interface. Int J Mol Sci 22, 7807. doi: 10.3390/ijms22157807
2. Horvatiček M, Perić M, Bečeheli I, Klasić M, Žutić M, Kesić M, Desoye G, Nakić Radoš S, Ivanišević M, Hranilovic D, Štefulj J (2022) Maternal Metabolic State and Fetal Sex and Genotype Modulate Methylation of the Serotonin Receptor Type 2A Gene (HTR2A) in the Human Placenta. Biomedicines 10, 467. doi: 10.3390/biomedicines10020467
3. Perić M, Bečeheli I, Čičin-Šain L, Desoye G, Štefulj J (2022) Serotonin System in the Human Placenta - The Knowns and Unknowns. Front Endocrinol 13, 1061317. doi: 10.3389/fendo.2022.1061317
4. Perić M, Horvatiček M, Tandl V, Bečeheli I, Majali-Martinez A, Desoye G, Štefulj J (2023) Glucose, Insulin and Oxygen Modulate Expression of Serotonin-Regulating Genes in Human First-Trimester Trophoblast Cell Line ACH-3P. Biomedicines 11, 1619. doi: 10.3390/biomedicines11061619
5. Žutić M (2023) Biopsychosocial Models of Peripartum Depression: A Narrative Review. Clínica y Salud 34, 91-99. doi: 10.5093/clysa2023a16
6. Baković P, Kesić M, Kolarić D, Štefulj J, Čičin-Šain L. Metabolic and Molecular Response to High-Fat Diet Differs between Rats with Constitutionally High and Low Serotonin Tone (2023) Int J Mol Sci 24, 2169. doi: 10.3390/ijms24032169
7. Konjevod M, Rešetar M, Matošić A, Čičin-Šain L, Štefulj J (2023) Association of Functional Polymorphism in TPH2 Gene with Alcohol Dependence and Personality Traits: Study in Cloninger's Type I and Type II Alcohol-Dependent Inpatients. Genes 14, 413. doi: 10.3390/genes14020413
8. Hranilovic D, Stefulj J, Zill P (2021) Editorial: Developmental abnormalities of serotonin homeostasis in behavioral and metabolic disorders: from epigenetic mechanisms to protein function. Front Neurosci 15, 659356. doi: 10.3389/fnins.2021.659356

Priopćenja na znanstvenim skupovima

1. Štefulj, J., Horvatiček, M., Perić, M., Baković, P., Čičin-Šain, L., Klasić, M., Nikolić, B., Hranilović, D., Anđelinović, M., Matijaš, M., Nakić Radoš, S., Ivanišević, M., Perković, K., Vukušić Mijačika, M., Ilijić Krpan, M., Starčević, M., Kralik, S., Panzenboeck, U. & Desoye, G (2019) Prenatal programming of altered serotonin functioning: maternal gestational diabetes, obesity and emotional stress as potential risk factors. 2nd International Scientific Conference Brain and Mind: Promoting Individual and Community Wellbeing, Book of Abstracts pp 97-98. Zagreb, Hrvatska, 12.12.2019.-14.12.2019.
2. Horvatiček, M., Perić, M., Bečeheli, I., Klasić, M., Nikolić, B., Hranilović, D., Ivanišević, M. & Štefulj, J. (2021) Placental and cord blood DNA methylation of the serotonin receptor type 2A gene: Modulation by fetal sex and genotype and maternal metabolic state. 45th FEBS Congress Molecules of Life: Towards New Horizons, FEBS Open Bio 11 (S1) pp. 136-137. Ljubljana, Slovenija, 03.07.2021.-08.07.2021.
3. Horvatiček, M., Baković, P., Ercegovac, Z., Kesić, M., Čičin-Šain, L., Starčević, M., Ivanišević, M. & Štefulj, J. (2021) Serotonin uptake into human cord blood platelets: modulation by maternal metabolic state. 45th FEBS Congress, Molecules of Life: Towards New Horizons, FEBS Open Bio 11 (S1) pp. 205-206. Ljubljana, Slovenija, 03.07.2021.-08.07.2021.
4. Bečeheli, I., Horvatiček, M., Perić, M., Nikolić, B., Klasić, M., Hranilović, D., Ivanišević, M., Desoye, G. & Štefulj, J. (2021) Sex-specific interrelation between glucose levels and SLC6A4 gene methylation in maternal and fetal blood. EMBO/EMBL Symposium: Metabolism Meets Epigenetics. Heidelberg, Njemačka, 17.11.2021.-20.11.2021.
5. Žutić, M., Horvatiček, M., Brekalo, M., Nakić Radoš, S. & Štefulj Jasminka (2021) Biopsychosocial determinants of peripartum depression symptoms – a longitudinal study design. IV Annual Meeting 2021 of the Portuguese Language Group of the Marcé Society for Perinatal Mental Health: Challenges in Perinatal Mental Health, Abstract Book pp. 5. Matosinhos, Portugal, 02.12.2021.-03.12.2021.
6. Perić, M., Horvatiček, M., Bečeheli, I., Ivanišević, M. & Štefulj, J. (2022) Relationship between placental serotonin transporter gene (SLC6A4) expression, maternal metabolic state, and infant birthweight. IX. SLIMP virtual meeting, Placenta 122, pp. 17, doi:10.1016/j.placenta.2022.03.071. Bogotá, Kolumbija, 04.05.-06.05.2022.
7. Perić, M., Horvatiček, M., Tandl, V., Majali-Martinez, A., Bečeheli, I., Desoye, G. & Štefulj, J. (2022) Effects of glucose, insulin and oxygen on mRNA expression of serotonin-regulating genes in human first trimester trophoblast cell line ACH-3P. 54th Annual DPSG Meeting, Book of Abstract pp. 50-51. Madrid, Španjolska, 08.09.2022.-10.09.2022.
8. Žutić, M., Horvatiček, M., Ivanišević, M., Brekalo, M., Nakić Radoš, S. & Štefulj, J. (2022) Prevalence and correlates of depression symptoms among pregnant women with and without gestational diabetes mellitus. 42nd SRIP Annual Virtual Conference, Abstract Book pp. 35. Virtualno, 15.09.2022.-16.09.2022.
9. Bečeheli, I., Horvatiček, M., Perić, M., Nikolić, B., Hranilović, D., Starčević, M., Ivanišević, M., Desoye, G. & Štefulj, J. (2022) The association between cord blood DNA methylation of serotonin-regulating genes and body fat-related characteristics in newborns. FEBS Advanced Course, 4th Danube Conference on Epigenetics, P-05. Budimpešta, Mađarska, 18.10.2022.-21.10.2022. 

Diplomski / magistarski radovi

• Azra Kugić: The association of serotonin transporter gene polymorphisms with neonatal anthropometric characteristics (defended 20/07/2023, Faculy of Pharmacy and Biochemistry, University of Zagreb; mentor: Ivona Bečeheli), https://zir.nsk.hr/en/islandora/object/pharma%3A2818/
• Kristina Nikolić: Gene polymorphism, expression and enzyme activity of monoamine oxidase A in human placenta (defended 27/02/2024, Faculty of Science, University of Zagreb; mentor: Jasminka Štefulj, direct supervisor: Maja Perić), https://repozitorij.pmf.unizg.hr/islandora/object/pmf:12752
• Iva Cahunek: Association of maternal obesity and gestational diabetes with placental expression of monoamin oxidase A (defence expected in 2024, Faculty of Science, University of Zagreb; mentor: Jasminka Štefulj, direct supervisor: Maja Kesić)

Doktorske disertacije

• Maja Perić: Placental serotonin system: relationship between regulatory genes and maternal metabolic state during pregnancy (defense expected in 2024, Josip Juraj Strossmayer University of Osijek & University of Dubrovnik & Ruđer Bošković Institute; mentor: Jasminka Štefulj)
• Maja Žutić: Biopsychosocial determinants of peripartum depression symptoms (defense expected in 2024, University of Zagreb Faculty of Faculty of Humanities and Social Sciences; mentor: Sandra Nakić Radoš)