Metabolizam serina, kurkumin i odgovor stanica raka na cisplatinu in vitro
A potential of curcumin for metabolic reprogramming (Pouliquen DL, Trošelj KG, Anto RJ. Curcuminoids as Anticancer Drugs: Pleiotropic Effects, Potential for Metabolic Reprogramming and Prospects for the Future. Pharmaceutics. 2023 May 29;15(6):1612. doi: 10.3390/pharmaceutics15061612.
Glavni istraživač
K
G
K
G
Reprogramiranje metabolizma stanice raka ovisi o čimbenicima okoline, genetskom ustroju i organu podrijetla. Sinteza serina de novo, u koju su izravno uključena tri enzima: 3-fosfoglicerat dehidrogenaza (PHGDH), fosfoserin aminotransferaza (PSAT1) i fosfoserin fosfataza (PSPH), biosintetski je put koji stanici raka omogućuje stvaranje biomase, nukleotida i glutationa. Za aktivnost PHGDH neophodan je koenzim NAD+. Aktivnost PSAT1 dovodi do stvaranja alfa-ketoglutarata (AKG), o kojem ovisi aktivnost brojnih lizin-demetilaza histona i demetilaza DNA TET. Kurkumin senzibilizira stanicu u odgovoru na liječenje kemoterapeuticima. Pokazali smo da kurkumin potiče transkripciju PHGDH koja je praćena i porastom razine proteina PHGDH u stanicama podrijetlom od zloćudnih tumora glave i vrata. Najnoviji podatci u literaturi upućuju na povećanu osjetljivost na cisplatinu u tumorima jajnika koji imaju s pojačanu aktivnost PHGDH. Metodama funkcionalnih staničnih testova, mjerenjem razine aminokiselina i molekularno-genetičkim metodama, želimo istražiti remoduliranje razine transkripcije, sinteze i smještaja ključnih proteina vezanih uz biosintetski put serina de novo, u kurkuminu i/ili cisplatini izloženim, na cisplatinu različito osjetljivim, stanicama raka podrijetlom od tumora glave i vrata i debelog crijeva. Opažene fenomene povezat ćemo s terapijskim odgovorom kroz: a) mjerenje proliferacije i vijabilnosti stanica in vitro; b) selektivnim utišavanjam ključnih točaka signalnog puta b) praćenjem odgovora na liječenje u odnosu na ključne enzime i njihove regulatore u kliničkim uzorcima. Ključne regulatore signalne mreže odredili smo: a) na temelju rezultata završenog HRZZ projekta; b) preliminarnih rezultata i c) korištenjem baze TCGA i javno dostupnih računalnih programa. S obzirom na to da se dijeta siromašna serinom sve češće istražuje u terapijskim pristupima liječenjaraka, smatramo da će dobiveni rezultati značajno unaprijediti znanje u ovom području onkologije.
Suradnici:
Institut Ruđer Bošković:
Dr. sc. Mario Cindrić
Dr. sc. Paško Konjevoda
Dr. sc. Renata Novak Kujundžić
Dr. sc. Ivana Samaržija
Patrik Pul, mag. mol. biol. doktorand HRZZ
Klinički bolnički centar Sestre milosrdnice:
Prof. dr. sc. Nikola Đaković
Dr. sc. Silvija Mašić