Lizosomi su specifične stanične organele u kojima se odvija razgradnja nefunkcionalnih proteina ili oštećenih staničnih dijelova. Poremećena funkcija lizosoma može dovesti do nakupljanja proteina te uzrokovati degeneraciju stanica i njihovo odumiranje. Takvo nakupljanje proteina događa se u mozgu, što kao posljedicu može imati nastanak teških neurodegenerativnih bolesti u čovjeka, kao što su Alzheimerova bolest (AB) i Parkinsonova bolest (PB).

Iako AB i PB spadaju u najčešće neurodegenerativne bolesti, još uvijek za njih ne postoji adekvatna terapija, kojom bi se spriječila ili izliječila AB i PB. Također, nisu potpuno poznati stanični procesi koji uzrokuju nastanak ovih bolesti. Ovim projektom želimo upotrijebiti naša znanja i suvremenu, sofisticiranu tehnologiju kako bismo otkrili molekularni mehanizam koji dovodi do nastanka AB i PB s ciljem razvoja specifične i učinkovite terapije.

Nedavna istraživanja sugeriraju da bi disfunkcija lizosoma mogla rezultirati nakupljanjem proteina i neurodegeneracijom. Osim toga, intrigantno je da nekoliko rijetkih nasljednih bolesti u čovjeka koje su uzrokovane disfunkcijom lizosomalnih proteina, kao što je bolest Niemann-Pick tipa C (NPC), pokazuje neurodegeneraciju i nakupljanje proteina karakterističnih za AB i PB. Iako ovi nalazi dodatno potvrđuju povezanost poremećene funkcije lizosoma, nakupljanja proteina i neurodegenerativnih procesa, molekularni detalji ove veze još uvijek nisu razjašnjeni.

Koristeći stanični model lizosomalne bolesti NPC cilj ovog projekta je ispitati ulogu lizosoma i njihove disfunkcije na nakupljanje peptida amiloid-beta (Abeta) i alfa-sinukleina (a-syn), dva ključna proteina u patogenezi  Alzheimerove, odnosno Parkinsonove bolesti.Farmakološkim tretmanima i genetičkim manipulacijama istražit ćemo može li stimulacija ili inhibicija funkcije lizosoma doprinijeti uklanjanju nakupina proteina Abeta/a-syn te može li njihova razgradnja u lizosomima umanjiti neurotoksičnost i odumiranje neurona.

Osim toga, primjenom state-of-the-art tehnologije induciranih pluripotentnih matičnih stanica i reprogramiranjem fibroblasta pacijenata s NPC razvit ćemo humani model stanica neurona NPC. Humane neurone NPC ćemo koristiti kako bismo potvrdili biološki relevantne čimbenike odgovorne za (dis)funkciju lizosoma, nakupljanje proteina Abeta/a-syn i neurodegeneraciju. Ovaj projekt će  doprinijeti razvoju novih ideja za učinkovitu i visoko specifičnu terapiju neurodegenerativnih bolesti, kao što su AB i PB. Rezultati ovog projekta bi mogli ukazati na disfunkciju lizosoma kao jedinstvenog mehanizma odgovornog za pojavu neurodegeneracije i dovesti do razvoja novog pristupa liječenju neurodegenerativnih bolesti.