Signalni put Hedgehog-GLI (HH-GLI) je važan za embrionalni razvoj, dok je u odraslom organizmu utišan, osim u tkivnim matičnim stanicama. Nepravilna hiperaktivacija ovog signalnog puta dovodi do razvoja mnogih tipova tumora, na način da transkripcijski faktori GLI1, GLI2 i GLI3 kontroliraju ekspresiju gena uključenih u proliferaciju, sposobnost metastaziranja te obnavljanje tumorskih matičnih stanica. U našem prethodnom projektu prvi smo proveli sveobuhvatnu analizu transkripcijskih meta sva tri proteina GLI u melanomima, te identificirali veliki broj prethodno poznatih, ali i novih ciljnih gena.

Breast cancer is the most frequently diagnosed cancer in women. Most breast cancer are hormone receptor-positive (estrogen and/or progesterone receptor-positive) and need hormones to grow. After surgery, those cancers can be treated by various hormone therapy which include modulators and degraders of estrogen receptors, and blockers of estrogen production. Although with generally favorable outcome, certain percentage of those cancers develop resistance to hormone therapy, which rises the risk of breast cancer recurrence, breast cancer in the opposite breast, and death from breast cancer. For those cases it is important to understand mechanisms that caused resistance, to identify biomarkers which could predict the resistance development, and finally, to discover more efficient combined therapy or improved follow-up protocol.

Signalni put Hedgehog povezan je s nastankom raznih tumora, ali točni mehanizmi djelovanje još nisu u potpunosti razjašnjeni. Fokus ovog istraživanja su tumori s mutacijama u genima BRAF ili NRAS, te njihov odgovor na inhibiciju signalnog puta Hedgehog. BRAF i NRAS nekanonički aktiviraju sva tri proteina GLI, ali točan slijed i djelovanje ovih interakcija još nisu razjašnjeni. Ovim projektom planiramo odrediti točne transkripcijske mete proteina GLI1, GLI2 i GLI3 u melanomima s različitim genetičkim podlogama: mutacijom u BRAF, mutacijom u NRAS, ili bez mutacije u ova dva gena.

Serozni karcinom jajnika gorući je klinički problem čija molekularna podloga još nije dovoljno istražena. Naša dosadašnja istraživanja pokazala su promijenjenu aktivnost signalnog puta Hedgehog-GLI (Hh-Gli) u tumorima jajnika, a do sada smo pokazali da ta aberantna aktivnost nije rezultat ni mutacija niti epigenetskih promjena na razini hipermetilacije promotora najznačajnijih regulatora signalnog puta. Daljnji smjer naših istraživanja su molekule mikroRNA (miRNA) koje imaju ključnu ulogu u post-transkripcijskoj regulaciji genske ekspresije. Naša hipoteza je da promjene u ekspresiji molekula miRNA vezane uz signalni put Hh-Gli doprinose nastanku seroznog karcinoma jajnika visokog gradusa.

Glavni cilj ovog istraživačkog projekta je u melanomima otkriti interakcije proteina p53 s partnerskim proteinima koji su sposobni mijenjati njegovu funkciju. Posebno smo zainteresirani za moguće interakcije proteina p53 s članovima njegove obitelji kao što su p53- i p73-izoforme; s proteinima nm23, osobito nm23-H1 i nm23-H2; kao i s obitelji proteina Gli.

Signalni put Hh-Gli evolucijski je visoko očuvan put prijenosa signala od stanične membrane do jezgre. Put ima ključnu ulogu u normalnom razvoju, a njegovo poremećeno funkcioniranje povezuje se s razvojnim deformacijama i rakom. Uloga Hh-Gli puta u manjem broju tumora tipičnih za Gorlinov sindrom proučava se već desetak godina, no tek u posljednjih nekoliko godina otkriva se njegovo sudjelovanje u tumorima pluća, dojke, prostate, probavnog trakta i drugima. Cilj predloženog projekta je potvrđivanje hipotetičkih modela poremećenog aktiviranja Hh-Gli puta u odabranim tumorima i razjašnjavanje specifičnih mehanizama aktivacije (uključujući interakcije s drugim genima), a napose istraživanje mogućnosti da se inhibiranjem signalnog puta spriječi rast tumora.